Lloris a fait ses débuts en équipe de France le 19 novembre 2008 lors du match amical face à l’Uruguay (0-0) au Stade de France. Lloris viendrait finalement à 145 matches internationaux. Il y a concédé 120 buts et gardé sa chaussure de but 63 fois.

Avec ses 145 matches internationaux, Lloris est un international record. En quart de finale contre l’Angleterre à la Coupe du monde, il est venu sur 143 sélections, dépassant Lilian Thuram. Lors de pas moins de 121 de ses 145 matches internationaux, Lloris a porté le brassard de capitaine, également un record en équipe de France. Lloris a porté la cravate pour la première fois le 17 novembre 2010, lorsque la France a gagné 1–2 contre l’Angleterre à Wembley.

Lloris a été autorisé à être capitaine de Les Blues remporter la Coupe du monde le 15 juillet 2018, après que la France a battu la Croatie 4-2 en finale à Moscou. Lors de la dernière Coupe du monde au Qatar, Lloris a eu la chance de soulever à nouveau la Coupe du monde, mais la France a perdu contre l’Argentine en finale le 18 décembre. Après avoir été 3-3 après 120 minutes, l’Argentine a remporté la séance de tirs au but au stade Lusail 4- 2. Lloris a également disputé la finale perdue du Championnat d’Europe 2016 contre le Portugal au Stade de France et a remporté l’UEFA Nations League à San Siro en 2021 après avoir battu l’Espagne.